责编 | 酶美

全天然或半合成的蛋白质，多肽，和核酸类药物都归属于生化药物。一些国际大公司专注于生产这类药物， 包括 Amgen, Biogen, Genentech 等。这些药物在疾病治疗中起着重要的作用。例如，随着充足的食物供应和生活习惯的改变，糖尿病已经成为中国和其它一些发达国家的一种常见病。很多 II 型糖尿病人每天需要注射胰岛素或胰高血糖素样肽 1（GLP-1）受体激动剂以控制血糖水平。由于生化药物大多数不能耐受强酸性的胃液和易受胃肠道消化酶的降解，这类药物通常是通过注射给药。因此，虽然它们有很好的疗效，其给药途径给病人带来了极大的不便，同时也降低了患者依从性。

近日，美国康奈尔大学医学院休斯敦卫理公会医院的沈海法研究组及合作者在Science Advances杂志发表了题为Molecular targeting of FATP4 transporter for oral delivery of therapeutic c peptide的文章。研究人员发现，位与回肠和空肠的小肠上皮细胞表达高水平的脂肪酸转运蛋白 4（FATP4），该蛋白不但能摄取肠腔内的长链脂肪酸（long-chain fatty acid, LCFA）而且也有效地转运与脂肪酸共价连接的生化药物。利用这一特性，他们设计了一种全新的技术平台以推进口服生化药物的研发。

研究人员利用胰高血糖素样肽 1 受体激动剂Exendin-4 来测试该平台的有效性。Exendin-4 是一个含有 39 个氨基酸的多肽。它的注射剂型已经被美国 FDA 批准治疗 II 型糖尿病【1】。他们首先把 Exendin-4 共价连接到长链脂肪酸的碳链末端（LCFA-Ex4）。为了保护LCFA-Ex4 免受胃肠道环境的侵袭，他们把药物分子包装进脂质体中并在外加上一层壳聚糖纳米颗粒保护层。这种口服制剂（ OraEx4 ）在模拟胃液的pH1.2 酸性液体中不释放药物分子。而在模拟回肠和空肠的 pH7.0 中性液体中，80%以上的药物分子有效地从脂质体中释放出来 （图 1）。pH- 依赖性的药物释放得益于壳聚糖纳米颗粒保护层，因为没有保护层的脂质体不呈现类似的释放特征。把药物分子包装进脂质体也保护 了它们不受胃肠道消化酶的袭击。

图1.pH-依赖性药物释放。OraEx4: 脂质体表面有一层壳聚糖保护层。T-Lipo：脂质体表面没有保护层。

研究人员利用动物实验来证明药物的有效性。在 C57BL/6 正常小鼠中，胰岛细胞分泌大量的胰岛素，而患糖尿病的 db/db 小鼠中，胰岛细胞分泌及少量的胰岛素。这些得病的小鼠经 OraEx4 治疗后，胰岛细胞开始分泌大量的胰岛素。这一药效依赖于 FATP4 的转运功能，因为FATP4 的抑制剂phloretin 阻止OraEx4 的作用（图 2A）。这些得病的小鼠经OraEx4 治疗后有效地控制了血糖水平（图 2B-E）。

图2.OralEx4的疗效评价。A，胰岛细胞分泌胰岛素。C56BL/6为正常小鼠，db/db为糖尿病小鼠，phloretin是FATP4抑制剂。B-C，db/db小鼠经每天治疗后血糖变化和体重变化。D-E，db/db小鼠的糖耐量测试和血浆胰岛素变化。

口服生化药物的研发目前还处于起始阶段。FDA 于去年刚批准了第一个口服糖尿病多肽药物（Rybelsus oral tablets）。然而其生物利用度不尽理想【2】。这项研究为其他口服生化药物的研发提供了方向。